FENTANILO

FENTANILO

En la última década, el consumo recreativo del fentanilo se ha incrementado de forma considerable, lo que ha generado y continúa generando estragos en los Estados Unidos. En cuestión de tres años, las muertes por sobredosis de este opiáceo han aumentado en más del 90 %. En 2021 se le atribuyeron unos 70 000 fallecimientos en ese país. Pero ya no es un fenómeno exclusivamente estadounidense. Por ejemplo, según las estadísticas del Plan Nacional sobre Drogas (EDADES 2022) de España, el 15,8 % de la población de 15 a 64 años reconoce haber tomado analgésicos opioides con o sin receta en alguna ocasión. Concretamente, el consumo del fentanilo se ha incrementado del 3,6 % en 2020 a un 14 % en 2022.

Además, cabe destacar que muchas veces se combina con otros fármacos como el alcohol, la heroína o metadona, lo que incrementa sus efectos y, en consecuencia, la adicción al fármaco o, incluso, la muerte.

Más adictivo, tóxico y barato

Como apuntábamos antes, el fentanilo pertenece a la categoría de los opiáceos (que pueden ser de origen natural o sintético), uno de los analgésicos más potentes de los que dispone la humanidad. La sustancia natural, conocida como opio, se obtiene de la planta Papaver somniferum –más conocida como adormidera–, cuyo uso es conocido desde la antigüedad. Pese a ser fármacos muy útiles en la medicina, en los últimos años se ha registrado un rápido crecimiento del mercado negro de los opiáceos sintéticos. Es la nueva moda en el mundo de las sustancias psicoactivas.

Estos compuestos estupefacientes tienen propiedades similares a la morfina y a la heroína, pero su potencial adictivo y su toxicidad son mayores. A esto hay que añadir que son más baratos de fabricar y, por lo tanto, económicos para el consumidor, incrementando el riesgo de sobredosis. Y entre esos nuevos fármacos de laboratorio destaca el fentanilo, 50 veces más potente que la heroína. Sintetizado por primera vez en 1960 por el médico e investigador belga Paul Janssen, fue utilizado a partir de 1963 como analgésico intravenoso. Pero en los años 70 y 80 empezó a consumirse con otros fines.

Así secuestra el cerebro

En nuestro organismo existen más de 20 péptidos opiáceos endógenos, como las endorfinas, las encefalinas y las dinorfinas. Actúan mediante receptores específicos y facilitan que sustancias sintéticas como el fentanilo tengan lugares específicos donde producir sus efectos.

Sabemos que, dentro del sistema nervioso central, dichos compuestos estimulan lo que conocemos como sistema cerebral de la recompensa. Este circuito comprende diferentes estructuras –corteza prefrontal, área tegmental ventral, núcleo accumbens– y se encarga de regular el placer, memorizar estímulos de nuestro entorno, facilitar el aprendizaje y controlar nuestros comportamientos. La potente estimulación que inducen las drogas sobre este sistema provoca neuroadaptaciones (cambios cerebrales) y promueve la tolerancia (harán falta cada vez más dosis para alcanzar los efectos deseados), la dependencia, la adicción y el síndrome de abstinencia.

El efecto placentero o reforzante producido por el fentanilo depende del sistema dopaminérgico mesolímbico, las vías que usa el neurotransmisor dopamina para distribuirse por el cerebro. Sin embargo, tras un consumo continuado comienzan a producirse las primeras neuroadaptaciones que afectan al estriado dorsal, región implicada en la formación de hábitos.

Los órganos reclaman la droga

Si el consumo se interrumpe, aparece un estado emocional negativo que pone en marcha el circuito del estrés. Entonces aumenta la liberación del neurotransmisor noradrenalina, se enciende la amígdala y se incrementan los niveles del factor de liberación de la corticotropina, una hormona también relacionada con la tensión emocional. Este torbellino de reacciones provoca síntomas vinculados a la activación del sistema nervioso autónomo, cuya función es regular la actividad de los órganos internos –corazón, hígado, órganos reproductores, glándulas sudoríparas, etc.– para adaptarse a las demandas del medio. Son los temblores, sudores, vómitos o taquicardia con los que se manifiesta el síndrome de abstinencia cuando cesa la administración de la droga.

Además, la aparición del ansia por conseguir y consumir la sustancia se relaciona con neuroadaptaciones en la corteza cerebral, el hipocampo y la amígdala, que intensifican el deseo ante las señales asociadas al consumo. Todas estas transformaciones promueven la adicción, una enfermedad crónica, por lo que dejar de tomar fentanilo resulta cada vez es más complicado. El organismo ha generado la necesidad de la droga para poder funcionar.

El comienzo

A finales de la década de los 50 del siglo xx, el grupo de Paul Janssen preparó una serie de derivados 4-fenil-piperidínicos de la petidina dotados de actividad analgésica. Uno de estos derivados, la fenopiridina, dio lugar al compuesto “R-4263”, denominado posteriormente “fentanilo”, dotado de un perfil farmacológico típico de opiáceos de inicio de acción rápida y corta duración. Clásicamente el fentanilo se ha utilizado por vía intravenosa en anestesia, pero desde hace algunos años, gracias a la tecnología farmacéutica, su interés se ha incrementado con preparaciones que facilitan su administración transdérmica, lo que le otorga una acción prolongada y con presentaciones de absorción transmucosa que le convierte en un opioide de rápida acción sin necesidad de administración intravenosa. Se puede decir que la galénica ha llevado al fentanilo del quirófano a la clínica ambulatoria.

Uno de los principales problemas relacionados con las drogas en todo el mundo son las drogas sintéticas. Después del cannabis, los estimulantes de tipo anfetamínico ocupan el segundo lugar entre las drogas que más se consumen en el mundo, con niveles de uso que a menudo superan los de la heroína o la cocaína. Junto con los estimulantes de tipo anfetamínico, el continuo crecimiento del mercado de las nuevas sustancias psicoactivas (NSP) experimentado en los últimos años se ha convertido en un problema de política y en un motivo de grave preocupación internacional. Se está observando una interacción cada vez mayor entre estas drogas nuevas y los mercados ilícitos de drogas tradicionales.

En julio de 2016, 102 países y territorios habían informado de la aparición de nuevas sustancias psicoactivas. Las tendencias del mercado de las drogas sintéticas cambian con rapidez de un año a otro.

El Programa Mundial de Vigilancia de las Drogas Sintéticas

Análisis, Informes y Tendencias (SMART) de la UNODC incrementa la capacidad de los Estados Miembros de las regiones prioritarias para generar, gestionar, analizar, comunicar y utilizar información sobre drogas sintéticas, a fin de formular intervenciones eficaces en materia de políticas y programas. ElPrograma Mundial SMART, que se puso en marcha en septiembre de 2008, organiza actividades de creación de capacidadpara el personal de laboratorio, los funcionarios encargados de hacer cumplir la ley y los especialistas en investigación de las regiones del Pacífico, Asia oriental y sudoriental, Asia meridional, el Cercano Oriente y el Oriente Medio, África y América Latina, y examina periódicamente la situación mundial de los estimulantes de tipo anfetamínico y las nuevas sustancias psicoactivas. Entre sus principales productos figuran la recopilación en línea de datos sobre drogas, los informes de situación, las evaluaciones regionales y el sistema de alerta temprana sobre nuevas sustancias psicoactivas de la UNODC.

El portal web del sistema de alerta temprana ofrece información sobre las nuevas sustancias psicoactivas que se actualiza frecuentemente, como, por ejemplo, datos sobre las tendencias relacionadas con su aparición y persistencia, datos químicos, documentación de apoyo sobre los análisis de laboratorio y respuestas legislativas nacionales (esa información puede consultarse en: www.unodc.org/NPS). La serie Global SMART Update se publica dos veces al año en inglés, español y ruso, y proporciona información sobrelas nuevas tendencias y la evolución de la situación de lasdrogas sintéticas de forma concisa. Cada número de Global SMART Update contiene una sección especial y secciones breves sobre el tema de interés*. En el sitio web www.unodc.org/unodc/en/scientists/publications-smart.html se pueden consultar ejemplares electrónicos de Global SMART Update y otras publicaciones.

El fentanilo y sus análogos son potentes opioides sintéticos susceptibles de uso indebido. Suelen venderse bajo la apariencia de heroína o de medicamentos sujetos a prescripción médica, como la oxicodona, lo que aumenta el riesgo de sobredosis y las muertes conexas. El número de muertes relacionadas con el consumo de fentanilo y sus análogos ha ido en aumento, en particular en América del Norte. La facilidad con que se sintetizan algunas de esas sustancias y se obtienen los precursores y los equipos necesarios ha propiciado un aumento de la fabricación clandestina.

¿Buenos como medicamentos, pero malos como drogas?

El fentanilo pertenece a una clase de potentes analgésicos opioides, las 4-anilidopiperidinas. La afinidad de esos opioides sintéticos con el receptor opioide µ es muy elevada, con las ventajas e inconvenientes que esto supone. Por una parte, los potentes agonistas del receptor opioide µ de la familia del fentanilo tienen excelentes propiedades analgésicas. Por otra, son drogas susceptibles de uso indebido y tienen propiedades que generan una gran dependencia.

El fentanilo es el opioide más potente disponible para uso médico en los seres humanos, con una potencia unas 100 veces mayor que la morfina. Sus efectos analgésicos y sedantes son muy apreciados y su uso para el tratamiento del dolor agudo y como anestésico está muy generalizado. El comienzo y la duración del efecto de las tres sustancias análogasal fentanilo aprobadas para uso farmacéutico,el sufentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo, son muy breves, y su uso médico se limita a la anestesia por vía intravenosa. El uso del carfentanilo, que se calcula que es unas 10.000 veces más potente que la morfina, está previsto solo con fines veterinarios en animales de gran envergadura y el uso médico en seres humanos no está aprobado.

El riesgo de abuso del fentanilo y sus análogos y su potencial adictivo sereflejan en las respuestas legislativas internacionales. El fentanilo se sintetizó por primera vez en 1959 y fue sometido a fiscalización internacional en 1964 con su inclusión como sustancia en la Lista 1 de la Convención Única de 1961 sobre Estupefacientes. En los decenios posteriores se ha ampliado la lista de las sustancias sujetas a fiscalización hasta incluir todos los análogas del fentanilo aprobados para uso médico (el sufentanilo en 1980, el alfentanilo en 1984 y el remifentanilo en 1999) y varios análogos que no han sido convertidos en productos farmacéuticos (el acetil-alfa-metilfentanilo, el alfametilfentanilo, el beta-hidroxifentanilo y el 3-metilfentanilo se sometieron a fiscalización internacional en 1988, y el alfa-metiltiofentanilo, el beta-hidroxi-3-metilfentanilo, el 3-metiltiofentanilo, el para-fluorofentanilo y el tiofentanilo en 1990). El acetilfentanilo fue sometido a fiscalización internacional en 2016 y la OMS ha recomendado la fiscalización del butirfentanilo. El carfentanilo, que fue sintetizado por primera vez en 1974 y sigue siendo el opioide más potente disponible comercialmente en el mundo, no está sujeto a fiscalización internacional.

En los últimos cinco años, más de doce análogos del fentanilo, además de los ya mencionados, han entrado en el mercado ilícito de los opioides. Algunas de esos análogos han sido redescubiertos por los traficantes a partir de algunos trabajos de investigación llevados a cabo entre los años sesenta y noventa. Esas sustancias se describieron en publicaciones científicas, pero nunca se transformaron en productos farmacéuticos. Entre los ejemplos figuran elacetilfentanilo, el butirfentanilo, el furanilfentanilo y el ocfentanilo. Otras sustancias actualmente presentes en el mercado ilícito de los opioides son análogos del fentanilo de nuevo diseño, como el acrilfentanilo y el para-fluoroisobutirfentanilo. Las innumerables posibilidades de crear nuevos compuestos introduciendo pequeños cambios en las estructuras químicas plantean un reto cada vez mayor para controlar el mercado internacional de los opioides.

Entre 2012 y 2016 varios países de Asia oriental, Europa y América del Norte informaron al sistema de alerta temprana de la UNODC de 17 análogos del fentanilo (véase el cuadro 1). Por el momento, solo uno de ellos, el acetilfentanilo, ha sido sometido a fiscalización internacional. El uso con fines no médicos del fentanilo y sus análogos puede conllevar graves consecuencias para la salud. La tolerancia y la dependencia se desarrollan muy rápido y pueden alcanzar niveles extremos. Ante todo, cada episodio de uso con fines no médicos entrañaun alto riesgo de sobredosis y muerte por depresión respiratoria, efecto secundario habitual de los opioides.

Un informe de una sala de consumo de drogas de Sídney llegó a la conclusión de que, bajo supervisión médica, el riesgo de sobredosis por el consumo de fentanilo por inyección era dos veces superior al del consumo de heroína por inyección y ocho veces superior al del consumo por inyección de otros opioides sujetos a prescripción médica.

La naloxona, que es un antagonista del receptor opioide µ, puede revertir de manera eficaz las sobredosis. Es importante señalar que la neutralización de las sobredosis de fentanilo y sus análogos suele requerir dosis muy elevadas de naloxona. En respuesta a la creciente necesidad de tratamiento de las sobredosis, algunos países han introducido o ampliado sus programas de distribución de naloxona. En 2016, el Canadá autorizó la venta de naloxona sin receta, incluida la versión de nebulizador nasal.

Prácticas de riesgo

Aunque el uso de fentanilo es seguro bajo supervisión clínica, por ejemplo, en un entorno hospitalario, es fácil que el uso recreativo de los productos que contienen fentanilo resulte letal al aumentar la dosis administrada o cambiar la vía de administración (por ejemplo, extraer la droga de un parche transdérmico y convertirla en solución líquida para preparar una inyección o nebulizador nasal, inhalar fentanilo volatilizado o colocar un parche transdérmico en las membranas mucosas orales). Un estudio realizado en las zonas rurales de Australia llegó a la conclusión de que los consumidores normalmente no vuelven a consumir opioides menos potentes después de desarrollar una dependencia del fentanilo, practican métodos de preparación y administración inseguros y su riesgo de sobredosis se ve agravado por la desinformación que circula entre ellos.

El consumo de fentanilo y sus análogos fabricados ilícitamente multiplica los riesgos porque la calidad de esos productos no está sujeta a control, no suelen distribuirse en dosis precisas y pueden resultar mortales en cantidades ínfimas debido a su extremada potencia. Los intentos de preparar una dosis única sin un equipo de pesaje de precisión sonmuy arriesgados. Otro procedimiento consiste en disolver una cantidad de droga mayor en una solución líquida, que luego se divide en dosis únicas; sin embargo, los errores de cálculo pueden resultar letales. La probabilidad de que se produzca un error fatal aumenta cuando los usuarios experimentan con nuevos análogos del fentanilo cuya potencia no está bien definida.

Riesgo de exposición al fentanilo y sus análogos

La sobredosis también puede producirse por la manipulación de fuertes opioides sintéticos sin tomar las precauciones que impidan la inhalación o absorción de la sustancia a través de la piel o las membranas mucosas. El contacto con el fentanilo o sus análogos es tan peligroso que en Canadá y Estados Unidos se han dado casos de hospitalización de agentes de las fuerzas del orden que habían llevado a cabo incautaciones de esas sustancias químicas. La Administración para el Control de Drogas (DEA) de los Estados Unidos ha emitido recientemente alertas de seguridad sobre el fentanilo y el carfentanilo con recomendaciones sobre las medidas aplicables en situaciones en que esas drogas puedan estar presentes, como la administración inmediata de la naloxona en caso de exposición.

Muertes por sobredosis

El uso con fines no médicos del fentanilo y sus análogos ha causado miles de muertes en todo el mundo. En América del Norte, el fentanilo y los análogos fabricados ilícitamente han causado varias epidemias de muertes por sobredosis desde los años setenta y son en gran medida los responsables de la actual epidemia de sobredosis en la región. En los Estados Unidos, el fentanilo y sus análogos han contribuido a más de 5.000 muertes por sobredosis desde el otoño de 2013 hasta a fecha. En el Canadá, se determinó que el fentanilo fue la causa, o uno de los factores, de al menos 655 casos de muerte ocurridos entre 2009 y 2014. En la Unión Europea, los primeros casos de muertes relacionadas con sustancias del grupo del fentanilo de los que se tiene constancia datan de los años noventa en Italia y Suecia, y a principios de la década de 2000 resurgieron en Estonia (donde la mayoría de las muertes por sobredosis registradas están relacionadas con el uso de fentanilo y de 3-metilfentanilo); también se ha informado más recientemente de casos en otros Estados miembros de la Unión Europea, como Alemania, Finlandia, Grecia y el Reino Unido. En Australia, las muertes derivadas del consumo defentanilo farmacéutico desviado hanvenido experimentando una tendencia creciente, con al menos 123 muertes asociadas con el fentanilo registradas entre 2000 y 2012. También se han registrado casos de muertes resultantes de la auto administración de múltiples parches de fentanilo en Argelia y Marruecos.

En los últimos años se han reunido datos sobre varios nuevos opioides sintéticos que han causado incidentes graves y muertes. En 2016, el aumento sin precedentes de las sobredosis de drogas en el Medio Oeste de los Estados Unidos se atribuyó al carfentanilo y en el Canadá la prensa informó de al menos dos muertes por consumo de esta sustancia.

Mercados de productos específicos

Los productos vendidos en el mercado de opioides sintéticos ilícitos están muy diversificados y suelen ser específicos de cada región. El consumo por inyección de fentanilo desviado de productos farmacéuticos (extraído principalmente de los parches transdérmicos), parece ser la forma principal de consumo de esta sustancia con fines no médicos en Australia y Alemania, y también se ha registrado en Nueva Zelandia. El fentanilo o sus análogos fabricados clandestinamente pueden venderse en estado sólido o líquido según la droga de preferencia del consumidor, como ocurre en Estonia, donde el fentaniloy 3 metilfentanilo son los opioides más consumidos y las principales drogas consumidas por inyección.

En América del Norte, la heroína mezclada con drogas del grupo del fentanilo,o reemplazada por estas, ya apareció en los años setenta en el mercado dedrogas ilícitas con los nombres de “China white”, “Tango y Cash” o “heroína sintética”. Ahora esta tendencia está resurgiendo. El fentanilo fabricado ilícitamente suele estar mezclado con polvo blanco de heroína o venderse como tal, pero también como productos de cocaína o como “alquitrán negro” (“black tar”). La novedad más reciente es la aparición de preparados farmacéuticos falsificados que contienen fentanilo fabricado ilícitamente y sus análogos.

La venta de productos falsificados aclientes que desconocen lo que están consumiendo agrava el riesgo de sobredosis, ya que no pueden determinar cuál es la cantidad segura. Lo que es más importante, los fabricantes clandestinos suelen carecer de la capacidad necesaria para garantizar que esas sustancias tan potentes se distribuyan uniformemente en los preparados comercializados, como comprimidos o polvos. Como consecuencia, algunos comprimidos o polvos pueden contener una dosis letal. En un estudio llevado a cabo en California sobre un brote de intoxicaciones causadas por comprimidos de fentanilo adulterado adquiridos en la calle como hidrocodona/acetaminofén, los comprimidos analizados contenían una cantidad de fentanilo de entre 600 y 6.900 µg/comprimido. Siguen apareciendo nuevos tipos de comprimidos de medicamentos sujetos a prescripción médica falsificados que contienen opioides sintéticos.

En Europa también se han observado casos en los que el fentanilo y sus análogos se venden como heroína. Por ejemplo, en la red profunda se ha vendido ocfentanilo como heroína, como pone de manifiesto el análisis de muestras recogidas en España y Francia.

Fabricación y tráfico

Según la DEA, la actual crisis de fentanilo en los Estados Unidos está provocada en gran medida por la fabricación ilícita de fentanilo y sus análogos, que son importados ilegalmente como tales o sintetizados a partir de precursores importados. Los materiales y aparatos utilizados en la síntesis y fabricación de comprimidos de fentanilo son baratos y fáciles de obtener de proveedores en línea, y la síntesis no requiere conocimientos avanzados de laboratorio. Esto facilita la fabricación a pequeña escala a las organizaciones de tráfico de drogas de menor envergadura. La mayor parte del fentanilo incautado recientemente en los Estados Unidos no tiene un origen farmacéutico y se ha sintetizado utilizando el denominado método Siegfried, que se describió por primera vez en los años ochenta y es relativamente fácil de aplicar.

Los precursores utilizados en este método son la N-fenetil-4-piperidona (NPP) o su derivado, la 4-anilino-N-fenetilpiperidina (ANPP). La mayoría de los análogos del fentanilo comunicados al sistema de alerta temprana de la UNODC en los últimos años, como el acetilfentanilo, el butirfentanilo y el furanilfentanilo, pueden sintetizarse a partir de la NPP o la ANPP utilizando el método Siegfried. Sin embargo, la mayoría de los análogos del fentanilo que se sometieron a fiscalización internacional entre los años sesenta y noventa y que no parecen estar vinculados a la actual crisis de opioides en los Estados Unidos no pueden producirse fácilmente a partir del NPP o el ANPP.

Los datos comunicados a la UNODC sobre el desmantelamiento de laboratorios de fabricación de fentanilo incluyen: tres casos en el Canadá (un laboratorio casero y un laboratorio de escala industrial en 2011, y un laboratorio de mediana a gran escala en 2012), un laboratorio casero en Eslovaquia (2011), tres laboratorios caseros en los Estados Unidos (uno en 2013 y dos en 2015), un laboratorio casero en Alemania (2015) y un caso de fabricación de 3-metilfentanilo en Rusia (2014). Debido a su extremada potencia, el fentanilo y sus análogos suelen estar presentes en cantidades residuales en los productos disponibles, ya sean productos farmacéuticos, material fabricado ilícitamente o mezclas con heroína, porejemplo. Esto hace que la detección deesas sustancias en el laboratorio forense sea extremadamente difícil y pueda darlugar a que la información disponible norefleje debidamente la medida en que esos productos están presentes en el mercado ilícito de drogas.