QUIMICA FARMACEUTICA

Anteriormente, las farmacias se enfocaban únicamente a desarrollar formas para la administración y aislamiento del principio activo, como son las tinturas, la maceración, las pomadas y los jarabes, entre otras; conocimiento adquirido por años de estudio de las antiguas culturas. Para 1920-1930 las drogas sintéticas hacen su aparición, principalmente por la creación de las sulfas.

La mayoría de las nuevas drogas incluye productos de la química orgánica sintética, aunque aún se encuentran principios activos de origen natural, sobre todo la mayoría de los antibióticos; sin embargo, incluso en este último grupo, la química se volvió importante para su producción en grandes cantidades y la búsqueda de la pureza adecuada, con el objetivo de tener compuestos más potentes o con mayor eficacia que los naturales.

La química farmacéutica es una rama de la farmacología cuyo objetivo es el estudio de fármacos e involucra los aspectos en la producción del mismo, desde su síntesis, aislamiento y sus acciones terapéuticas para una patología específica, intentando comprenderlos a nivel molecular por las características químicas del fármaco. Actualmente se sabe que la capacidad de una droga para desempeñar la acción deseada a nivel de órgano diana depende de tres características de la molécula: el tamaño, la forma y el grado de ionización; si la molécula llega a modificarse en alguna de estas tres características, entonces la acción del fármaco cambiaría con un aumento en la actividad o viceversa.

Para comprender mejor las variaciones que puede tener la acción de una droga según las modificaciones en su molécula y como ésta puede mejorar o disminuir su acción terapéutica se emplea el enfoque analógico

Enfoque analógico

Esta es la forma más utilizada de obtener drogas que se utilizarán en la terapéutica de patologías específicas. Como su nombre lo indica, consiste en la creación de análogos de una molécula farmacológica previa, conocida por tener una eficacia para tratar determinada enfermedad. Sirve como “molécula guía” para buscar una nueva actividad biológica, mayor potencia en menor dosis, disminuir la toxicidad del fármaco, mayor selectividad y mayor o menor duración de la actividad de la droga.

Tamaño

Según el tamaño de las moléculas podemos tener:

Homólogos

Son análogos en los que cambia la estructura de la molécula guía por el incremento o disminución en la formula molecular, como es el incremento o reducción en la cadena de carbonos. Se utiliza para conocer la relación que existe en la actividad terapéutica de un fármaco con la longitud de la molécula o en otras palabras, su cantidad de grupos metilos (CH₃). Por lo regular se considera que conforme las cadenas alquílicas aumentan de tamaño, mayor será su acción hasta llegar a un punto inmejorable para la terapéutica, del cual si se continúa incrementando el número de cadenas vuelve a disminuir la eficacia. Por ejemplo, la actividad de los compuestos fenólicos frente a B. typhosus, medida por el coeficiente de fenol logra su actividad optima cuando es hexilresorcinol, que cuenta con una cadena de 6 átomos de carbono en su cadena lateral. Si disminuyéramos o aumentáramos la cadena alquila la efectividad de la molécula frente a B. typhosus disminuiría.

Hay ocasiones en que el cambio en el número de grupos metilos puede modificar la actividad de la molécula y no su potencia de acción, como en el caso de los análogos de alquiltrimetilamonio cuyo compuesto tiene seis carbonos. Esta molécula funcionaría como agonista muscarínico semejando la acción de la acetilcolina en el cuerpo humano; si al análogo se le aumenta a 7 u 8 carbonos, la molécula sería un agonista parcial; si contara con más de 9 carbonos, su acción buscaría contrarrestar la actividad de la acetilcolina, es decir, se convierte en antagonista muscarínico.

Fragmentación molecular

Esta es otra manera de observar la importancia que tiene la naturaleza química de una droga. Una molécula puede ser simplificada en estructura pero mantener la misma actividad en el organismo o continuar con la misma actividad biológica, pero llevándola acabo de manera distinta. Un ejemplo de la simplificación que se le puede hacer a una droga es la cocaína, que tiene actividad de anestésico local. Si se disocia de la molécula guía el grupo carbometoxi y el anillo tropano, la actividad anestésica se mantiene. La síntesis de procaína, molécula con segmento amínico hidrófilo fijado a una cadena intermedia que se une a la función éster lipófila, es la parte necesaria para mantener la actividad de anestésico local, y si a su vez a la procaína se le elimina la sección amina, nos da benzocaína que sigue teniendo la misma actividad como anestésico local pero con diferente mecanismo de acción.

Esta fragmentación molecular ayuda para la comprensión de la relación estructura-actividad que existe y para la producción de fármacos cuando la base del principio activo proviene de un origen natural que puede ser de difícil acceso para su producción industrial, además ayuda a aumentar la pureza de la droga disminuyendo los efectos indeseables causados en la molécula guía.

Forma

Estereoquímica

Los isómeros son aquellos compuestos que poseen diferentes funciones físicas o químicas pero que tienen una misma fórmula molecular. Al momento de ver el mecanismo de acción de una droga es importante tener en cuenta la estereoquímica de la molécula, considerando que al cambiar alguna de los grupos funcionales de la molécula, la actividad droga-receptor o enzima puede variar. Hay distintas formas de isomería: la posicional, geométrica y óptica, entre otras.

Posicional

En este tipo de isómeros, como su nombre lo indica, la molécula cuenta con la misma fórmula pero los grupos funcionales están en un orden distinto, lo que puede variar su actividad terapéutica cuando hablamos de una droga. Un ejemplo son un par de barbitúricos, el pentobarbital y el amobarbital.

Ambos difieren en su conformación molecular a nivel de 5 carbonos ubicados en su cadena lateral que se fija a su anillo barbitúrico, lo que modifica la duración de su acción farmacológica: mientras el pentobarbital tiene una acción corta el amobarbital es de acción intermedia.

Geométricos

En estos isómeros los grupos funcionales tienen sus enlaces al mismo carbono pero poseen una localización diferente en la molécula. En estos compuestos sus propiedades a nivel fisiológico pueden cambiar enormemente, pueden ir desde sólo disminuir en su potencia o en uno ser biológicamente activo y en el otro no tener actividad fisiológica alguna.

El isómero trans de tripolidina es 1.000 veces más potente que el isómero cis como antagonista histamínico

Ópticos

Los isómeros ópticos son moléculas que son imágenes especulares; a pesar de esta variación mínima, sus propiedades físicas son idénticas pero difieren en la rotación de la luz polarizada, aunque en ocasiones pueden variar la intensidad de sus acciones. Ejemplos de estas moléculas son el isómero R (-) adrenalina que es más potente en receptores alfa adrenérgicos y beta adrenérgicos que el isómero S (+) adrenalina.

Es importante siempre tener en cuenta que incluso las variaciones en el tamaño o las más mínimas variaciones en la forma de una molécula, en la manera en que se distribuyen sus grupos funcionales, tendrán implicaciones en cómo desarrolle su acción un fármaco, que pueden ser en mayor o menor potencia.

Grado de ionización

A un amplio número de las drogas usadas en la terapéutica podemos clasificarlas como ácidos débiles o bases débiles, que se pueden encontrar en una solución en su forma ionizada (A- + H+) o no ionizada (HA). Las moléculas no ionizadas tienden a ser de carácter liposoluble por lo que pueden atravesar membranas plasmáticas, mientras las formas ionizadas tienen nula o poca liposolubilidad por lo que su paso a través de las membranas depende principalmente de la permeabilidad de la membrana; esto tiene una relación con la carga eléctrica de la membrana que tiende a ser negativa, entonces la capacidad de estos fármacos para realizar su acción dependerá de la cantidad de fármaco que permanezca en forma no ionizada o ionizada.

El pKa es el pH en el cual la mitad del fármaco se encuentra en su forma no ionizada y la mitad en forma ionizada. En la siguiente imagen se ilustra el modo de distribución de un fármaco que es ácido débil y tiene un pKa de 4.4, entre el jugo gástrico con un pH de 1.4 y la sangre con pH de 7.4, considerando la presencia de la mucosa gástrica (la cual es permeable a la forma no ionizada), el transporte del fármaco de un compartimiento a otro variara por la diferencia de pH.

Para conocer la relación entre la forma ionizada y la no ionizada según el pH del medio se utiliza la fórmula de Henderson-Hassel-Bach:

pKa = pH + log (forma ionizada) / (forma no ionizada)

En el ejemplo del fármaco ácido débil la relación de forma no ionizada/ionizada en el plasma es 1:1000 y en el jugo gástrico es 1:0.001. Vemos que la tendencia del fármaco de encontrarse en una forma predominante no ionizada en el jugo gástrico y en una forma ionizada en el plasma que disminuye su paso a través de la mucosa hace que el fármaco se encuentre en una cantidad mayor en un pH que tiende a la alcalinidad. Si cambiáramos a uno que es una base débil, la mayor distribución del fármaco sería en el medio que tiende a la acidez. Entonces, un fármaco ácido predomina en el medio que tiende más a la alcalinidad y un fármaco básico predomina en el medio más ácido.

La importancia de tener en cuenta esto es que el grado de ionización de la molécula tendrá implicaciones en la distribución de los distintos compartimientos en el cuerpo humano y, por lo tanto, se infiere que tendrá implicaciones principalmente en la absorción, concentración y eliminación de un fármaco. Ejemplo de esto es la eliminación de un fármaco a través de la vía renal, el pH urinario tiende a variar desde 4.5 a 8. En los túbulos renales los fármacos no ionizados, es decir liposolubles, pueden reabsorberse por difusión pasiva y disminuir o retardar la eliminación del fármaco, entonces la eliminación de un fármaco ácido débil (ácido acetilsalicílico) puede aumentarse si se modifica el pH urinario para hacerlo ir hacia la alcalinidad.

NOMENCLATURAS

El conocimiento y manejo correcto de la nomenclatura de los diversos fármacos existentes es un asunto de gran relevancia para búsqueda de información y referencias bibliográficas, y representa el consenso que debe existir para un manejo de medicamentos coordinado y que evite confusiones.

Nomenclatura experimental

El descubrimiento de un nuevo principio activo o la creación de un nuevo fármaco involucra la denominación de una sustancia nueva, que debe pasar por ciertas etapas hasta la designación de un nombre comercial. A partir de que es descubierto, el fármaco recibirá un nombre provisional que lo identificará desde la investigación y durante las diferentes fases de la experimentación. A esto se le denominará código de laboratorio.

Este código estará conformado por una combinación de letras y números relacionados con la empresa o laboratorio que esté desarrollando el fármaco respectivo. No tiene ningún carácter oficial y no está regulado por ninguna institución más que la que lo crea, pero es gran utilidad para su referencia bibliográfica en la publicación de diversos resultados donde se muestren las pruebas realizadas con ese fármaco mientras se estudia. Un ejemplo de una su estructura podría ser la siguiente: ABT-450.

Nomenclatura química

Denominación otorgada por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC), por sus siglas en inglés) o la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB), por sus siglas en inglés), que hace referencia a la composición molecular del principio activo en sí. Este nombre permite la identificación del compuesto de manera global, entre los químicos y demás profesionales informados en el tema, a manera de que se genere un consenso en la información y se eviten confusiones para su referencia y descripción. Además también permite tener un reconocimiento previo de las cualidades de la sustancia, en base a sus características químicas. Sin embargo, debido a su complejidad, a que no es fácil de recordar y a que es incomprensible para aquellos que no estén relacionados con el tema, no es de las nomenclaturas más usadas. Pero eso no le resta importancia ni la necesidad de ser implementada. Un ejemplo de esto sería la nomenclatura del paracetamol según la IUPAC: N-(4-hidroxifenil) etanamida.

Nomenclatura de genéricos

Para facilitar una identificación más globalizada y sobre todo para la mayor comprensión y uso de fármacos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) determinó una resolución para la creación de un sistema de “Denominación Común Internacional” (DCI) de los principios activos en el año de 1950. Estos también son conocidos como nombres genéricos o por su equivalente en el idioma inglés, International Non-propietary Names (INN).

Esta designación de nombres se hace a partir de un comité especializado de la OMS, que publicó en 1953 la primera lista de es Manual de conocimientos básicos de farmacología tas denominaciones. Se genera un acuerdo con las organizaciones reguladoras en materia de salud de cada país y así se genera un acuerdo global para el nombramiento de los diversos principios activos. Para esto, se hace uso de reglas de prefijos y sufijos que sirven para identificar a un gran grupo farmacológico específico con características similares. Con esto se busca que se eliminen la mayor cantidad de confusiones que puedan surgir con la mención de un nuevo fármaco, y que además facilite el uso de los medicamento de manera universal. En caso de no tener una denominación común internacional, se utiliza la denominación común usual o la científica del compuesto, acompañada del nombre o marca del titular o el laboratorio fabricante.

Ejemplo de esto sería el siguiente: la cefalexina utiliza el prefijo “cef”, que indica que es un antibiótico derivado del ácido cefalosporánico, al igual que la cefradrina. Pero también existe el uso de sufijos como “bactam”, utilizado para los fármacos inhibidores de las β-lactamasas como el sulbactam o el tazobactam.

Nomenclatura comercial

Es el nombre dado por la empresa farmacéutica encargada de su distribución y venta, una vez que logra su patente y pasa por todas las pruebas necesarias para su aprobación de uso clínico. Durante esta etapa, hablando sobre todo del desarrollo de nuevos fármacos, la fórmula puede no ser revelada completamente para protegerla del plagio. Esta patente debe ser respetada por aquellas naciones que integren el convenio respectivo, y generalmente tiene una duración máxima de 20 años. Durante este tiempo, ningún otro laboratorio podrá reproducir un fármaco a partir de ese compuesto, lo que permite la exclusividad del aprovechamiento económico para el laboratorio que la desarrollo.

Una vez terminado el tiempo de la patente, aquellas empresas farmacéuticas que lo deseen y tengan la capacidad para reproducirlo, podrán elaborar el fármaco, distribuirlo y venderlo de manera nacional o internacional, promoviendo así la competencia económica. El dueño original de la fórmula puede decidir si vende su principio activo a otras empresas y permite el uso de su derecho para producirlo y venderlo. Generalmente este suele ser de los nombres más recordados por los pacientes, por lo que es recomendable que los médicos estén familiarizados con él pero siempre recordando la denominación común del medicamento y, sobre todo, los mecanismos de acción que tiene sobre el organismo.

Un ejemplo de esto lo encontramos en el paracetamol, que es más conocido por su nombre comercial Tempra®.

Importancia y diferenciación de genéricos intercambiables

Los medicamentos genéricos son aquellos que tienen una composición, tanto cualitativa como cuantitativa, similar a la del fármaco que se busca reproducir. Tiene la misma presentación, y su bioequivalencia con el medicamento de referencia es demostrada por análisis y pruebas a cargo de laboratorios certificados que determinan si tiene un comportamiento similar en el organismo.

Estos medicamentos tienen un menor precio que los de patente porque su inversión en desarrollo y comercialización es mucho menor, lo que facilita su acceso a una mayor cantidad de consumidores. Además, el laboratorio no tendrá que invertir tanto en mercadotecnia y evitará el retraso que implica la aprobación de organismos internacionales para su uso clínico. Otro detalle destacable es que su nombre coincide con el del principio activo y esto hace más fácil su identificación. Sin embargo, se asocia a una mala adherencia al tratamiento porque en ocasiones la presentación pude variar en cuanto a colores o las características físicas de la píldora o pastilla, y genera confusiones en los pacientes que ya habían consumido el medicamento de patente previamente, sobre todo en aquellos polimedicados o que son adultos mayores.

Bioequivalencia de fármacos similares

Se habla de bioequivalencia cuando dos productos tienen una biodisponibilidad similar, determinada por pruebas experimentales apropiadas y semejantes. La biodisponibilidad es la rapidez con que se obtiene el mecanismo de acción en relación con la cantidad de fármaco activo que se absorbe y llega a la célula o tejido diana. Para que un medicamento genérico cumpla con el acuerdo internacional que regula su producción, debe tener 20% de tolerancia en biodisponibilidad, aunque varía según algunos autores y también dependiendo de las condiciones que establezca cada nación.